我们知道降低低密度脂蛋白胆固醇(“坏胆固醇”)可以减少心脏病发作和中风。然而，即使病人体内这种有害胆固醇水平较低，一些人仍然会心脏病发作/中风。我们称之为剩余心血管风险”．
为了减少这种残留风险，我们需要针对其他因素。许多人认为其中之一可能是高甘油三酯(脂肪)在血液中。超重或患有糖尿病的人通常甘油三酯较高，而另一种脂质高密度脂蛋白胆固醇(“好胆固醇”)的水平通常较低。这被称为动脉粥．
作为一个社会——不仅是发达国家，还有经济新兴地区——我们正变得越来越胖，久坐不动，更有可能患上糖尿病。因此，高甘油三酯正在成为临床的一个主要问题。
到目前为止，医生在解决高甘油三酯问题上的选择有限。除了他汀类药物，一种治疗方法是贝特类药物，这是20世纪中期首次制造的一类药物。然而，在对已经接受他汀类药物治疗的人群进行的大型研究中，贝特类药物并不能降低心脏病发作和中风的剩余风险。另一个问题是安全性和耐受性。例如，一种贝特与他汀类药物相互作用导致肌肉问题，因此不能作为一线治疗。
很明显，我们需要新的方法。SPPARMα在我们探索这个谜团的过程中不断进化。
SPPARMα:它是什么?它如何起作用?
用它的全称，选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α调制器它针对体内的一种受体——过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)。这种受体大量存在于代谢活跃的组织中，如肝脏、肾脏和心脏，在降低血浆甘油三酯、增加有益胆固醇水平和减少动脉壁炎症方面起着关键作用。
药物与PPARα受体的结合是复杂的。最终结果要么是打开——要么是关闭——控制不同代谢途径活动的关键基因，特别是那些参与甘油三酯分解的基因，这样甘油三酯就可以从血液中被清除。
了解PPARα是如何发挥作用的，就可以思考如何改善目前的贝特酸盐。巴拉塞尔士，把化学引入医学的人，是我们这次努力的导师。
我们知道，当纤维蛋白与这种受体结合时，它会引起一种独特的基因活动模式和相关的下游效应。通过改变这种药物的结构，有可能调节这种模式，从而克服贝特类药物遇到的许多问题。换句话说，我们可以对甘油三酯代谢的关键靶点进行有效和选择性的治疗，并避免与贝特治疗相关的副作用。
将SPPARMα概念付诸实践
提出这个SPPARMα概念是最简单的部分。实现我们可以在临床试验中测试的SPPARMα是曲折的。超过1300种化合物被测试，然后确定了一种-培马拉布酯(k877) -作为可能的候选人。
区别于目前的贝特酸盐的是它的化学性质。通过添加新的化学侧链来改变非诺贝特的普通结构(如非诺贝特的活性药物非诺贝特酸)产生y型结构。结果，pemafibrate能够完全和更紧密地结合在受体的“业务部分”内。这种结合也改变了不同基因的活性谱。
临床研究已经证实了SPPARMα概念的前景。Pemafibrate降低了甘油三酯，提高了“好胆固醇”的水平，对炎症也有良好的效果，而炎症是导致心脏病的原因。培马拉布特耐受良好，对肝脏或肾脏无不良影响。由于这种有利的风险与收益对比，有可能对SPPARMα概念进行最后的测试。
SPPARMα的关键测试-突出
还有一个重要的问题。用这种新型SPPARMα降低甘油三酯是否能降低坏胆固醇水平得到良好控制的患者的心脏病发作和中风的剩余风险?著名的这项具有里程碑意义的研究对大约1万名高甘油三酯的高风险2型糖尿病患者进行了研究，尽管他们的坏胆固醇水平得到了很好的控制“布丁的证明”。
研究是一段旅程。PROMINENT将使我们在针对剩余心血管风险的探索中结束一个阶段。如果得到证实，SPPARMα为管理这一风险和减少与死亡和残疾相关的灾难性负担提供了新的潜力。这是减少残余风险倡议的关键任务，也是所有临床医生治疗有复发性心脏病发作和中风风险的患者的关键任务。
评论